Eficacia y seguridad de galsulfasa en pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo VI / Efficacy and safety of galsulfase in patients with a diagnosis of mucopolysaccharidosis type VI

INTRODUCCION: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de Galsulfasa para el uso en pacientes con diagnóstico de mucopolisacaridosis tipo VI (MPS-VI) confirmada por pruebas enzimáticas o genéticas y que presentan síntomas y signos propios de la enfermedad, indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de ESSALUD. Aspectos Generales: La mucopolisacaridosis de tipo VI (MPS-VI) o síndrome de Maroteaux-Lamy es una enfermedad de almacenamiento lisosómico con afectación sistémica progresiva, asociada a un déficit de la enzima N-acetilgalactosamina 4-sulfatasa, conocida también como arilsulfatasa B (ASB). Este déficit enzimático provoca la acumulación de dermatán sulfato. Esta enfermedad presenta un amplio espectro de signos y síntomas. Se caracteriza por presentar displasia esquelética que incluye: estatura baja, disostosis múltiple y enfermedad articular degenerativa. La MPS-VI es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen ARSB, ubicado en el cromosoma 5. Se estima que aproximadamente 1 en 340,000 nacimientos están afectados con MPS-VI. Tecnología Sanitaria de Interés: Galsulfasa: La galsulfasa (Naglazyme O) es una forma recombinante de la enzima N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa humana. Es el único tratamiento de reemplazo enzimático propuesto disponible para la MPS-VI. El fundamento y mecanismo de acción del tratamiento enzimático sustitutivo es restablecer un nivel de actividad enzimática suficiente para hidrolizar el sustrato y evitar la acumulación de dermatán sulfato. Tras la perfusión intravenosa, la galsulfasa se elimina rápidamente de la circulación y es captada por las células, probablemente por los receptores manosa-6-fosfato, y transportada a los lisosomas.\r\nMETODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de \r\nGalsulfasa para el tratamiento de MPS-VI en las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, DARE y TRIPDATABASE. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica que sustente el uso de galsulfasa en el tratamiento de MPS-VI. Guías Clínicas: se identificaron cuatro documentos de guías de tratamiento; Evaluaciones de tecnología sanitaria: se identificó una ETS (España). Galsulfasa no ha sido evaluado hasta el momento por las agencias de ETS de NICE o IETS, tampoco por ningunas de las agencias miembros de la INAHTA; Revisiones sistemáticas: Se identificó una RS Cochrane; Ensayos clínicos: se identificaron cuatro ensayos de los cuales solo uno es un ECA fase III controlado con placebo, el resto corresponden a ensayos de un solo brazo sin grupo comparador (un ensayo fase 1/11, uno de fase II, uno de fase IV); Ensayos Clínicos registrados: se encontró un estudio registrado en fase de reclutamiento; Estudios observacionales: se identificó un estudio transversal con mediciones en dos puntos temporales. CONCLUSIONES: La presente evaluación identificó cinco ensayos que evaluaron galsulfasa en la MPS VI y un reciente estudio transversal. El estudio de Harmatz 2006 es el único ensayo que provee información sobre la eficacia de galsulfasa por ser aleatorizado y controlado con placebo. El resto de ensayos fueron de fase I o II de un solo brazo o comparando dos dosis diferentes, y en muestras pequeñas (5 10 pacientes). El estudio transversal comparó parámetros clínicos y de laboratorio de pacientes con MPS VI obtenidos en dos encuestas realizadas con diez años de diferencia, pero en la segunda medición solo se recogió información de aproximadamente la mitad de los pacientes. El Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de galsulfasa para el tratamiento de la mucopolisacaridosis tipo VI.

Informe de adopción de ETS: galsulfasa para mucopolisacaridosis tipo VI / ETS adoption report: galsulfase for mucopolysaccharidosis type VI

Galsulfasa es un tratamiento de alto costo y con evidencia de baja calidad de un beneficio que no se traduce en desenlaces clínicos importantes relevantes como calidad de vida y la mortalidad de los pacientes con MPS, resultando en un balance bastante incierto entre el costo y su beneficio. 3.2. En condiciones habituales de práctica médica, la galsulfasa no alcanzó a lograr los objetivos primarios en un paciente con diagnóstico de Mucopolisacaridosis tipo VI. Se recomienda no brindar cobertura al medicamento galsulfasa en mucopolisacaridosis tipo VI.(AU)

Mucopolisacaridosis VI: aspectos clínicos, iagnósticos y del tratamiento con terapia de eemplazo enzimático / Mucopolysaccharidosis type VI: clinical aspects, diagnosis and treatment with enzyme replacement therapy

La mucopolisacaridosis de tipo VI (MPS VI) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal resultante del déficit o ausencia de la arilsulfatasa B, que conduce a una acumulación patológica de dermatán-sulfato. Presenta un amplio espectro de síntomas, que van desde formas lentas hasta rápidamente progresivas. Los síntomas característicos son el compromiso esquelético, facies tosca, cardiopatía y compresión medular cervical. El diagnóstico se realiza por la determinación de glucosaminoglucanos en la orina y de la actividad enzimática en una gota de sangre seca, leucocitos o cultivo de fibroblastos. Actualmente, la terapia de reemplazo enzimático (TRE) con galsulfasa ha mostrado mejorar el compromiso esquelético y estabilizar la función respiratoria y cardíaca. El compromiso medular no suele responder a la TRE cuando ya se encuentra presente, por lo que la descompresión quirúrgica debe indicarse en forma temprana. El pronóstico varía en función del fenotipo y de la edad de inicio del tratamiento

Mucopolysaccharidosis VI (MPS VI) is a lysosomal storage disease associated with a deficiency or absence of arylsulfatase B leading to the abnormal accumulation of dermatan sulfate. MPS VI shows a wide spectrum of symptoms from slowly to rapidly progressing forms. The characteristic spectrum includes skeletal displasia, coarse facies, cardiomyopathy, pulmonary complications and spinal compression. Diagnosis generally requires measurement ofurinary glycosaminoglycans and arylsulfatase B enzyme activity in dried blood spot, leukocytes or cultured fibroblasts. Enzyme replacement therapy (ERT) with galsulfase is now widely available providing improvement in skeletal performance and stabilization in pulmonary and cardiac functioning. Spinal involvement does not respond to ERT when is present, surgical decompression should be indicated early. Prognosis is variable depending on the age of onset and age at initiation of ERT.

Analysis of clinical features and arylsulfatase B gene mutation in thirteen Chinese children with mucopolysaccharidosis type VI / 中华儿科杂志

<p><b>OBJECTIVE</b>Mucopolysaccharidosis type VI (MPS VI) or Maroteaux-Lamy syndrome is an autosomal recessive lysosomal storage disease caused by a deficiency of arylsulfatase B(ARSB), which is required in the degradation of dermatan sulfate and chondroitin sulfate. The deficiency of ARSB leads to an accumulation of dermatan sulfate and chondroitin sulfate in lysosomes and gross excretion in the urine.Few articles about clinical study and ARSB gene mutation analysis of Chinese MPS VI patients were published. This study aimed to explore the clinical features and characteristics of ARSB gene in Chinese children with MPS VI.</p><p><b>METHOD</b>Thirteen children were diagnosed as MPS VI by ARSB enzyme activity determination during the period from 2009 to 2013. Their clinical features, radiological findings and urine glycosaminoglycan (GAG) levels were retrospectively reviewed. Direct sequencing was used to identify any mutation in the ARSB gene.</p><p><b>RESULT</b>Thirteen children were diagnosed at the average age of (3.9 ± 2.2) years with 6 male and 7 female. All of these children presented with severe form and onset at an early age of (1.5 ± 0.8) years.Other clinical features included coarse facies, short stature, skeleton deformity, corneal clouding, hepatosplenomegaly with normal intelligence. The radiological findings in all children were characteristic of dysostosis multiplex, like abnormal development of vertebral bodies of the spine, campylorrhachia and paddle-shaped widened ribs. The MRI in case 2 showed cervical cord compression and multiple cysts degeneration in the corona radiate, cella lateralis and callosum.High urine GAG levels were detected, (307.10 ± 112.14) mg/L (Normally below 70 mg/L) and (722.28 ± 245.68) µg/mg creatinine. The ARSB enzyme activity in leukocytes was low, (13.29 ± 6.22) nmol/(mg×h) [Normal range (47-169) nmol/(mg×h)] by fluorogenic assay and (0.24 ± 0.18) U/g [Normal range (1.01-11.47) U/g] by colorimetric assay. A total of 11 mutations were identified by molecular analysis, including seven previously reported mutations (p.L72R, p.G167R, p.G303E, p.F399L, p. T442M, p.Y255X and p.R327X) and four novel mutations (p.Y175D, p.S403X, p.S464X and large deletion including ex. 2, 3). The c.1197C>G (p.F399L) mutation was the most common mutation in this study (31%).</p><p><b>CONCLUSION</b>The severe form of MPS VI is characterized by early onset and rapid illness progression. Both the radiological findings and increased urine GAG are important clues to diagnose MPS VI.Large decrease or absence of ARSB activity is diagnostic for MPS VI.Four novel mutations of ARSB gene were identified. The reported mutation c.1197C>G (p.F399L) was the hot-spot mutation in this study.</p>

Informe de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad de la galsulfasa para mucopolisacaridosis tipo VI / Rapid evaluation report of technology on safety and effectiveness of galsulfase for mucopolysaccharidosis type VI

La mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI), o también llamada síndrome de Maroteaux- Lamy, es una enfermedad por depósito lisosómico (MDL). Está causada por el déficit de la enzima de N-acetilgalactosamina-4-sulfatosulfatasa o arisulfatasa B (ARSB) necesario para la degradación del dermatán sulfato, un tipo de glicosaminoglicano (GAG) y principal componente principal del tejido conectivo. La progresiva acumulación de dermatán sulfato en los lisosomas puede conducir a daños tisulares irreversibles y alterar la función normal de algunos órganos. Como resultado de la utilización de galsulfasa en pacientes con mucopolisacaridosis tipo VI se observó mejoras en su estado funcional y en términos de calidad de vida. Se recomienda cubrir con generación de evidencia.(AU)

Hepatic arylsulfatases A and B activities in streptozocin - induced diabetic rats

Reduction of sulfated glycosaminoglycans [GAG] in the liver and kidney of streptozocin-induced diabetic rats has been attributed to lowered synthesis and perhaps higher degradation of such compounds in these organs. To measure hepatic lysosomal arylsulfatases A and B, [the enzymes responsible for the removal of sulfate groups from GAG], in starved and streptozocin-induced diabetic rats. Diabetes was induced by streptozocin injection [40 mg per kg body weight] through the caudal vein in rats. After two weeks, the livers were removed and homogenized. Activities of arylsulfatases A and B were measured and compared with those of the liver homogenates from healthy and starved rats. The activity of liver arylsulfatase A in starved diabetic rats increased 2.15 fold as compared with normal starved animals, while that of fed diabetic rats was 3.16 fold higher than their respective control group. Increases of 1.70 and 1.94 fold in specific activities of arylsulfatase B was noticeable in the livers of diabetic animals under fed and starved conditions, respectively. It appears that increased hydrolysis of sulfated GAG by liver lysosomal arylsulfatases A and B in streptozocin-induced diabetic rats may be among the contributing factors in the reduction of such sulfated compounds in this tissue